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    子宮頸細胞學篩查中非典型腺細胞診斷的價值

    來源:原創論文網 添加時間:2020-03-21

      摘    要: 目的 通過分析宮頸細胞學篩查中非典型腺細胞(AGC)的組織學及高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)檢測結果,探討AGC診斷的臨床價值及管理。方法 對2014年2月—2018年8月宮頸細胞學篩查中報告為AGC的729例患者的宮頸、子宮內膜組織學及HR-HPV檢測結果進行回顧性分析,以組織學宮頸高級別上皮內病變(HSIL)、子宮內膜非典型增生及以上病變作為陽性結果。結果AGC的檢出率為0.4%(729/193330)。729例AGC患者中,有效隨訪681例,組織學HSIL及以上病變(HSIL+)154例(22.6%),其中HSIL 65例,宮頸鱗狀細胞癌15例,宮頸腺癌19例,宮頸腺鱗癌2例,宮頸毛玻璃細胞癌1例,子宮內膜癌47例,子宮內膜非典型增生2例,子宮腺肉瘤1例,卵巢漿液性腺癌2例。年齡>40歲HSIL+檢出率(25.91%,114/440)高于≤40歲(16.6%,40/241),兩者比較,差異有統計學意義(P<0.01);年齡≤40歲組中HSIL+檢出率明顯高于子宮內膜病變,兩者比較,差異有統計學意義(P<0.01);年齡>40歲組中嚴重宮頸病變的檢出率與子宮內膜病變的檢出率相近(P>0.05)。729例AGC患者中有HR-HPV檢測結果者501例,其中HR-HPV陽性173例(34.5%)。在154例HSIL+患者中,HR-HPV陽性78例(50.6%),其中宮頸上皮內病變HR-HPV陽性率明顯高于子宮內膜病變,兩者比較,差異有統計學意義(P<0.001)。結論AGC的檢出率低,但與多種癌及癌前病變密切相關,≤40歲患者以宮頸病變為主,>40歲患者宮頸病變與子宮內膜病變檢出率相近。AGC聯合HR-HPV檢測對臨床診療有非常重要的提示作用。

      關鍵詞: 非典型腺細胞; 宮頸細胞學; 人乳頭瘤病毒;

      Abstract: ObjectiveTo explore the clinical application value and management of AGC diagnosis by analyzing the histology and HR-HPV test results of cervical cytology screening for atypical glandular cells (AGC).MethodsThe cervical and endometrial histological results and HR-HPV test results of 729 AGC patients from February 2014 to August 2018 were retrospectively analyzed.The positive results of epithelial atypical hyperplasia and above were classified according to the histological examination results.ResultsThe detection rate of AGC was 0.4% (729/193330).A total of 681 cases were effectively followed up in the 729 cases of AGC,and 154 cases were HSIL+ (22.6%).Among them,HSIL was 65 cases,15 cases of cervical squamous cell carcinoma,19 cases of cervical adenocarcinoma,2 cases of cervical adenosquamous cell carcinoma,1 case of cervical ground-glass cell carcinoma,47 cases of endometrial carcinoma,2 cases of endometrial dysplasia,1 case of uterine adenosarcoma and 2 cases of ovarian serous adenocarcinoma.The detection HSIL+ rate of age>40 years old (25.91%,114/440) was higher than age≤40 years old (16.6%,40/241),and the difference was statistically significant (P<0.01).The detection rate of HSIL+in the age ≤40 years old group was significantly higher than that of endometrial lesions,and the difference was statistically significant (P<0.01).The detection rate of severe cervical lesions was similar to that of endometrial lesions in the age >40 years old group (P>0.05).Among 729 cases of AGC,patients with HR-HPV test results was 501 cases,HR-HPV positive was 173 (34.5%).In HSIL+ 154 cases,HR-HPV positive was 78 (50.6%).The positive rate of HR-HPV in cervical epithelial lesions was significantly higher than that in glandular epithelial lesions (P<0.001).ConclusionThe detection rate of AGC is low,but it is closely related to a variety of cancers and precancerous lesions.Cervical lesions were mainly found in patients aged≤40 years old.The detection rate of cervical lesion was similar to that of endometrial lesion in patients aged >40 years old.AGC combined with HR-HPV can play a very important role in clinical diagnosis and treatment.

      Keyword: atypical glandular cells; cervical cytology; highrisk HPV;

      子宮頸癌是嚴重威脅女性生命和健康的惡性腫瘤之一,發病率僅次于乳腺癌。目前已經明確高危型人乳頭瘤病毒(HPV)的持續感染是宮頸癌的病因。隨著宮頸細胞學篩查的廣泛推廣,近年來,宮頸鱗癌發病率逐步降低,但宮頸腺癌發病率呈上升趨勢[1],并且同期的宮頸腺癌與宮頸鱗癌相比,其預后更差。一直以來,宮頸細胞學篩查中對宮頸鱗狀上皮病變診斷經驗較豐富,但對宮頸非典型腺細胞(atypical glandular cells, AGC)往往因診斷困難而被忽視。雖然宮頸腺上皮病變檢出率低,但與多種癌及癌前病變密切相關[2]。本研究通過回顧性分析本院729例液基細胞學篩查診斷為AGC的組織學檢查及HR-HPV檢測結果,探討AGC診斷的臨床意義,以及AGC聯合HR-HPV感染狀況對臨床分流管理的提示作用。

      資料與方法

      一、研究對象

      收集2014年2月至2018年8月在甘肅省婦幼保健院婦科門診和住院、無婦科惡性腫瘤病史、行宮頸液基細胞學檢查并報告AGC的患者729例的臨床病理資料進行回顧性分析,患者年齡20~87歲,平均年齡(44.3±10.8)歲。
     

    子宮頸細胞學篩查中非典型腺細胞診斷的價值
     

      二、方法

      1. 宮頸液基細胞學檢查:

      宮頸細胞學標本的采集嚴格按說明書進行,標本處理采用BD SurePath?自然沉降式薄層液基細胞學(LCT)系統制作滿意的細胞學涂片,診斷標準按照2014版TBS報告方式,AGC診斷包括AGC-無具體指定(AGC-NOS)和AGC-傾向瘤變(AGC-FN)。

      2. 組織學診斷:

      通過宮頸活檢、宮頸管搔刮、宮頸錐切、分段診刮、子宮全切術后標本獲取組織學標本。所有病理切片均由2名高年資病理醫師雙盲復閱。組織學診斷:宮頸病變包括慢性宮頸炎、宮頸低級別鱗狀上皮內病變(LSIL)、宮頸高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)、宮頸鱗狀細胞癌(SCC)及宮頸腺癌等;子宮體病變包括增殖期及分泌期子宮內膜、子宮內膜息肉、子宮黏膜下平滑肌瘤、子宮內膜增生癥、子宮內膜非典型增生、子宮內膜癌等。本研究嚴重組織學病變包括3類:嚴重宮頸病變(HSIL、宮頸癌)、嚴重子宮內膜病變(子宮內膜非典型增生、子宮內膜癌)、其他嚴重病變(子宮腺肉瘤、卵巢漿液性癌)。

      3. HPV檢測:

      采用美國Digene公司提供的第二代雜交捕獲技術(HC2),可同時檢測出13種高危型HPV(16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59和68型),按照試劑盒操作步驟檢測。HP-HPV負荷量≥1.0 pg/ml為陽性診斷標準。

      三、統計學方法

      采用SAS 9.4統計軟件進行統計學分析,列聯表資料分析,各年齡段組織學結果、鱗狀上皮病變與腺上皮病變之間HPV檢出率的比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

      結 果

      一、AGC的檢出率

      同時期行宮頸液基細胞學檢查患者共193330例,細胞學診斷為AGC的729例,檢出率0.4%(729/193330)。

      二、AGC與組織學結果的關系

      729例AGC患者中,隨訪資料完整者681例,失訪48例,失訪率6.6%。681例患者中,病理檢查結果慢性宮頸炎267例(39.2%),子宮內膜良性病變229例(33.6%),LSIL31例(4.6%)、HSIL65例(9.5%),宮頸鱗狀細胞癌15例(2.2%),宮頸腺癌19例(2.8%),宮頸腺鱗癌3例(0.4%),子宮內膜癌47例(6.9%),子宮內膜非典型增生2例(0.3%),子宮腺肉瘤1例(0.1%),卵巢漿液性癌2例(0.3%);其中嚴重宮頸病變檢出102例(15.0%),嚴重子宮內膜病變檢出49例(7.2%),其他嚴重病變檢出3例(0.4%)。

      三、AGC組織學結果與年齡的關系

      681例患者中,年齡>40歲HSIL+檢出率(25.91%,114/440)高于≤40歲(16.6%,40/241),兩者比較,差異有統計學意義(χ2=7.715,P<0.01)。≤40歲組中嚴重宮頸病變的檢出率(15.8%,38/241)明顯高于嚴重子宮內膜病變(0.8%,2/241),兩者比較,差異有統計學意義(χ2=10.641,P<0.01)。>40歲組中嚴重宮頸病變的檢出率(14.6%,64/440)與嚴重子宮內膜病變的檢出率(10.7%,47/440)相近(χ2=0.580,P>0.05),見表1。

      表1AGC嚴重組織學結果與年齡的關系[n(%)]
    表1AGC嚴重組織學結果與年齡的關系[n(%)]

      四、AGC與HR-HPV的關系

      729例AGC患者中有HR-HPV檢測結果的501例,其中HR-HPV陽性173例,陽性率34.5%。在嚴重病變(包括宮頸和子宮內膜)154例患者中,HR-HPV陽性78例,陽性率50.6%,宮頸上皮內病變患者的HR-HPV陽性率(50%,77/154),明顯高于子宮內膜病變陽性率(0.65%,1/154),兩者比較,差異有統計學意義(χ2=74.573,P<0.01)。HR-HPV陽性患者宮頸鱗狀上皮病變檢出率(42.9%,66/154)明顯高于HR-HPV陰性的檢出率(9.1%,14/154),兩者比較,差異有統計學意義(χ2=9.862,P<0.01);在154例嚴重病變患者中,HPV陰性76例,HR-HPV陰性患者中宮頸腺癌檢出率為7.1%(11/154),與HR-HPV陽性患者中宮頸腺癌的檢出率(5.2%,8/154)相近(χ2=0.633,P>0.05),見表2。

      表2AGC中154例組織學嚴重病變與HR-HPV的關系[n(%)]
    表2AGC中154例組織學嚴重病變與HR-HPV的關系[n(%)]

      討 論

      子宮頸非典型腺細胞是指腺上皮細胞的改變超過了良性上皮,但還不足以診斷為腺癌。按照2014版TBS診斷系統標準,雖對各類腺上皮病變都有具體描述,但AGC表現形式多樣且缺乏特異性,加上閱片的主觀影響因素,給判讀細胞的來源帶來巨大困難。本研究中診斷AGC-NOS者占所有AGC高達83.5%,與文獻報道AGC-NOS在所有AGC細分中占52.4%有很大差距[2],說明該分類所帶來的診斷挑戰。但細胞來源分類對進一步的診療具有導向作用,因此,提高細胞病理醫師對各類腺細胞的認識是很有必要的。

      一、AGC與組織學結果的關系

      在宮頸細胞涂片中,AGC檢出率遠低于鱗狀細胞病變檢出率,本研究AGC檢出率為0.4%,與文獻報道0.05%~2.1%[3]一致。AGC常見原因包括慢性宮頸炎、宮頸鱗狀上皮內病變(SIL)及宮頸癌等;子宮內膜良性病變、子宮內膜非典型增生、子宮內膜癌及宮體外惡性腫瘤等。AGC可能提示多種癌及癌前病變,Pradhan等[4]對3007例細胞學診斷為AGC患者隨訪組織學發現,CIN2/3、原位腺癌/腺癌、子宮內膜癌發生率分別為5.6%、1.9%和5.5%。本研究681例細胞學診斷為AGC患者,組織學為HSIL、宮頸腺癌、子宮內膜癌檢出率分別為9.5%、2.8%和6.9%,均高于文獻報道,特別是宮頸鱗狀上皮病變的檢出率明顯高于文獻報道[4]。分析其原因可能是高級別鱗狀上皮內病變常伴有累及腺體,鏡下往往表現為深染擁擠細胞簇,當未見到明確單個或團狀高級別鱗狀上皮細胞時,而這些細胞團貌似有非典型腺細胞特征時可能會判讀為AGC,因此對深染擁擠細胞簇的認識目前仍然較困難。國內外研究提示,AGC大部分組織學隨訪為良性結果,但仍有一小部分伴有嚴重宮頸或子宮內膜病變。本研究AGC中檢出HSIL及以上病變達22.6%,與文獻報道AGC伴發嚴重組織學病變的比例為16.7%~40.7%[5,6,7,8]相符。

      二、年齡在AGC組織學隨訪結果中的意義

      本研究中年齡≤40歲AGC患者嚴重宮頸病變(包括HSIL及宮頸癌)的發生率遠遠大于子宮內膜病變,差異有統計學意義,提示宮頸病變發生率趨于年輕化。在臨床實際工作中,宮頸高度鱗狀上皮內病變與AGC在形態上有許多相似之處,尤其在診斷醫生經驗不足時易將兩者混淆。因此對于≤40歲的AGC患者首先建議行陰道鏡檢查及宮頸管搔刮。本研究中年齡>40歲患者宮頸病變及子宮內膜病變的發生率相近,與文獻報道腺上皮病變尤其是子宮內膜癌的發生趨于老年化有所不同[6,7,8],可能與不同實驗室之間對AGC識別及診斷經驗有關。因此對于>40歲的AGC患者,臨床醫師應進行全面處理,包括行陰道鏡檢查、宮頸活檢及分段診刮,這樣才能避免漏診。綜上所述,在對AGC患者進行隨訪時要考慮年齡因素對于預估潛在病變的范圍和臨床診斷具有重要意義。

      三、AGC與HR-HPV感染狀況的關系

      現已明確宮頸鱗狀上皮內癌前病變及宮頸癌是由于高危型人乳頭瘤病毒的持續感染所致。近年來研究顯示,宮頸原位腺癌及腺癌的發生亦與HR-HPV密切相關,Cleveland等[9]研究顯示,約57%原位腺癌中檢測到HPV16型陽性,38%檢測到18型陽性。本研究AGC患者HR-HPV陽性率34.5%,與國內報道AGC患者HR-HPV陽性率37.61%相近[10],略低于國外基于一項納入12篇研究的Meta分析結果,該研究發現約40%AGC患者HPV陽性[11]。

      此外,Castle等[5]研究顯示,>50歲細胞學為AGC女性,HPV檢測陽性患宮頸癌風險為10.5%,患宮內膜癌的風險為0。本研究宮頸病變HR-HPV陽性率高達50%,而子宮內膜癌陽性率僅為0.6%,與文獻報道[5]相符。本研究HR-HPV陽性患者中鱗狀上皮病變檢出率明顯高于HR-HPV陰性者(P<0.01),以上結果與對AGC患者進行HR-HPV檢測,預測HSIL發病風險有重要意義的觀點一致[2]。本研究中,HR-HPV陰性與陽性兩組患者宮頸腺癌的檢出率相近,這可能提示了一部分宮頸腺癌與HR-HPV不相關,或許與我們研究例數較少有關,有待擴大病例數進一步進行研究。因此,HR-HPV檢測在AGC患者隨訪中很有必要,并且HR-HPV陽性在評估患者宮頸病變風險方面是有用的,可以提高宮頸病變的檢出率。

      一直以來,在實際工作中對AGC的細胞學診斷經常是有難度的,并且重復性較差。這需要滿意的取材和制片,以及細胞病理醫師扎實的病理組織形態學基礎,還須對患者年齡病史進行準確詳細的了解來進行綜合判斷,以提高對患者的陽性檢出率。

      綜上所述,本研究中AGC在子宮頸細胞學篩查中的檢出率雖然非常低,但尚有一小部分伴有嚴重宮頸或子宮內膜病變,并且在不同年齡組發生率有明顯差異,同時,不可忽視HR-HPV檢測在AGC分流中的引導作用。國外也有相關文獻顯示P16/Ki67細胞雙染在組織學上已證實的宮頸腺上皮病變當中是有診斷價值的[12],但目前沒有大樣本的數據。因此,AGC患者除年齡之外HR-HPV檢測結果對AGC患者的分流及管理也至關重要。

      參考文獻

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