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    低氧預處理保護重要器官的研究綜述

    來源:原創論文網 添加時間:2020-03-31

      摘    要: 低氧是指組織或細胞處于低于正常的氧氣濃度狀態。組織因氧供不足或氧耗障礙導致組織的代謝、功能和形態結構發生異常變化。因低氧程度、發生速度和持續時間不同,對機體影響亦不同。近年來,低氧預處理(HPC)越來越多地用于提高機體對缺氧的耐受能力,從而達到對人體多種器官的保護作用,特別是解決手術室易發生低氧血癥而患者缺乏預處理的臨床問題。本文就HPC對重要器官保護作用的臨床研究進行綜述。

      關鍵詞: 低氧; 預處理; 器官保護; 研究進展;

      低氧預處理(hypoxia preconditioning,HPC)即對機體進行單次或多次短暫、非致死性或非創傷性低氧刺激,使組織在后續長期缺氧中的損傷減輕[1]。人體能耐受一定程度低氧,低氧狀態時機體首先啟動代償性反應進行自我保護。重復而短暫的實施HPC與單次輕度缺氧一樣可以誘發機體代償性機制使其產生低氧預適應,不僅可以提高細胞或組織的缺氧耐受性,還可以使機體獲得對更長時間或更嚴重缺氧的耐受性。本文就HPC對重要器官保護作用的臨床研究做一綜述。

      1、 HPC的特點

      HPC是機體抗缺氧或缺血的一種內源性保護現象。預處理概念起源于20世紀60年代[2]。1986年,Murry等[1]通過對狗的心肌進行短暫缺血/再灌注實驗發現能夠明顯減少其后長時間缺血引起的損傷,并首次提出HPC概念。1999年,Lu等[3]首次利用全身HPC來評估動物對低氧的耐受能力,發現隨著缺氧運行次數增多,動物的耐受力增加。HPC可分為離體缺氧和在體缺氧,又可分為常壓缺氧和低壓缺氧。HPC具有可操作性,可通過重復屏氣、間斷通氣、吸入低氧氣體(2%~16%)等無創方法完成,也可通過壓迫頸總動脈或對上下肢袖帶加壓至超過心臟收縮壓(一般>200 mm Hg)阻斷血供致短暫缺血缺氧完成,也可考慮注射有缺氧病史患者的血液或腦脊液,注射環己腺苷、γ-氨基丁酸、甘氨酸,補充腺苷、糖原,給予腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、神經酰胺等參與氧信號轉導通路的化學物質。HPC具有整體性,即一個器官的缺氧,通過整體保護和靶向保護的交叉結合,在使該器官缺氧耐受力增強的同時,也顯著增強其他遠隔器官對缺氧的耐受能力乃至對其他非缺氧應激的抗御能力[4]。HPC具有可調節性,預缺氧可以是1次或多次,但每次缺氧時間必須是短暫的,缺氧間隔短(3~5 min)的預適應方案對增加通氣能力和耐受長期缺氧暴露(3~10 h)更有效[5],長時間缺氧反而會加重損傷。

      2、 HPC的機制

      HPC對器官的保護作用被認為是多因素、多機制參與的過程,其誘發的改變涉及多個適應性反應。其具體代償機制尚無統一定論,較多學者傾向于低氧對基因表達起調控作用,細胞與分子機制有低氧激活缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)、磷酸肌醇激酶-3、腺苷A1受體、ATP敏感鉀通道、核因子κB、活性氧、TNF等[6]。HIF-1α是一種主要的氧傳感器,可調節缺氧反應因子的表達,多種細胞通過HIF途徑識別細胞外氧的狀態。在該途徑中,缺氧通過抑制脯氨酰羥化酶結構域蛋白的活性來穩定HIF,導致缺氧適應靶基因如VEGF和EPO的轉錄調節并參與器官的缺氧性損傷及其修復過程[7]。多種研究表明,HIF-1α與急性低氧反應有關。通過低氧暴露以組織特異的方式激活各種基因的轉錄,啟動細胞節能和細胞保護程序等一系列級聯反應以維持機體各器官的生命活動[8]。

      3 、HPC的應用

      3.1、 HPC與腦

      3.1.1、 腦保護

      中樞神經系統由于高內源氧消耗率而對氧濃度變化高度敏感,因此在缺氧期間,大腦利用其適應機制使其能夠存活。研究表明,大腦可經預先處理以抵抗急性損傷,如腦損傷手術、創傷、新生兒缺氧缺血等,通過短暫的缺氧啟動神經保護反應以保護大腦免受有害暴露[9]。短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)是代表腦HPC的臨床模型,Wegener等[10]對65例首次腦梗死患者進行的一項研究發現,有TIA病史的患者預后更好。這為圍術期腦保護提供了一種新思路,即對腦進行缺氧預適應。
     

    低氧預處理保護重要器官的研究綜述
     

      3.1.2 、腦應用

      為了評估腦HPC的安全性和有效性,Gorokhov等[11]對72例行頸動脈內膜切除術患者進行臨床研究發現,術中使用HPC可預防圍術期的缺血性并發癥。Tan等[12]將低氧呼吸機用于頸動脈狹窄患者,預適應患者術后EPO、HIF-1α和VEGF等顯著高于術前值,且未引起新的術后并發癥或器官損害,HPC對腦神經元的內源性保護作用在臨床中也找到相應證據。李世琪等[13]術前對顱內動脈瘤患者行HPC,插管后停止通氣至SpO2下降至90%即刻復氧并重復3次,觀察到HPC對機體造成一定程度的生理干擾,但也激發了患者血清腦紅蛋白、S-100B蛋白表達上調,增加了機體的缺氧耐受能力。在隨后的研究中,發現隨HPC次數增加,缺氧耐受時間延長,PaO2下降后回升,從而得出HPC干預相對安全并能提高開顱手術患者缺氧耐受能力[14]。

      3.2 、HPC與肺

      3.2.1、 肺保護

      胸科手術常采用肺隔離單肺通氣(one-lung ventilation,OLV)。OLV時未通氣側肺內血流未經充分氧合直接進入左心可造成靜脈血摻雜,導致低氧血癥。試驗表明,HPC可加強缺氧性肺血管收縮作用,改善肺毛細血管的通透性及肺的氧合功能[15],從而維持肺通氣/血流比值。同時HPC也可誘導參與細胞增殖、血管生成、抗氧化、抗細胞凋亡和抗纖維化的生長因子在肺間充質基質細胞中的表達[16]。近年來各種臨床試驗相繼證實了HPC可以減輕氧自由基對肺組織的損傷,提高機體的抗氧化能力。

      3.2.2、 肺應用

      臨床上可采用間斷肺通氣預處理,即在氣管插管完成后進行患側肺通氣、脫氧的數次循環操作,將OLV急性缺氧變為慢性過程,從而使患側肺組織經歷缺氧適應,減輕脫氧初期形成的通氣/血流比例失衡及肺組織損傷[17]。試驗表明,OLV前對患者實施重復HPC,可以明顯減輕患者術中的炎性反應及氧化應激程度,并且聯合術后HPC也有相同保護作用[18]。對術中患側肺適應性間斷通氣不僅可降低術中氧化應激水平,明顯改善機體氧合狀態[19],還可減輕非通氣側肺塌陷期間肺損傷程度,有效抑制肺細胞凋亡[20]。相似的文獻也都證實了OLV前間斷通氣可抑制內質網應激反應以及HIF-1α/HO-1的表達,減輕非通氣側肺塌陷期間肺損傷程度,改善氣道功能以及肺泡氧合功能[21],從而起到對肺的保護作用。

      3.3 、HPC與心

      3.3.1、 心肌保護

      臨床試驗表明,HPC能增加心肌細胞耐受缺氧及復氧的能力,并在早期改善心肌收縮功能,減輕后續長時間低氧及復氧造成的心肌損傷[22],其過程可能涉及β1腎上腺素能受體激活或NO生成,并增加心肌血管分布和冠狀動脈血流量,肌紅蛋白和抗氧化酶表達。這為更多的臨床試驗提供了理論基礎及安全依據,即HPC能明顯改善心肌灌注同時沒有顯著心律失常及心血管事件發生。

      3.3.2 、心肌應用

      遠隔缺血處理(remote ischemic preconditioning,RIPC)在臨床上取得了較好的效果。Cheung等[23]首次報告了RIPC的臨床應用。該研究在兒童先天性心臟病體外循環手術中,用血壓袖套對股動脈施行1次/5 min,共4個循環的無創RICP,發現可對心肌產生保護作用。通過肢體袖帶加壓致短暫缺血缺氧,能改善左室功能,降低隨后再灌注時心律失常的發生率[24]。一項分析評價了心血管手術中RIPC聯合不同麻醉方式對缺血/再灌注心肌損傷的影響,發現使用RIPC與吸入性麻醉藥可以降低心血管術后肌鈣蛋白釋放峰值,該方法或許可成為圍術期新的心肌保護策略[25]。

      3.4、 HPC與腎

      3.4.1、 腎保護

      在低氧狀態下,HIF-1α表達增高的同時,一部分血管新生的相關基因表達上調,如VEGF及其受體、纖溶酶原系統的成分等。其中VEGF是刺激血管新生的重要細胞生成因子,而新生血管的形成是腎臟對缺氧的重要代償性病理反應。

      3.4.2、 腎應用

      Vesnina等[26]對47例接受冠狀動脈旁路移植術的冠心病患者進行臨床研究,預處理以10 min低氧及5 min再氧合的一個周期進行,在術前和術后行動態放射性核素腎顯像,觀察到對照組腎小球濾過率顯著降低,兩腎實質排泄半衰期平均值顯著增加。隨著研究深入,發現HPC可防止體外循環條件下心肌血運重建脂質運載蛋白2水平升高,從而降低心臟病患者腎實質損害程度,并總結出脂質運載蛋白2水平的測定可用于心臟手術患者急性腎損傷的早期診斷,HPC可用于保護腎臟免于術后功能障礙[27]。

      3.5 、其他

      3.5.1、 干細胞保護

      HPC被認為是有效的細胞保護刺激,是增強間充質干細胞在移植后生存能力并可以運用于臨床的有效策略。當細胞經過移植,間充質干細胞要經歷一個較高濃度炎癥因子和自由基集聚的急劇缺血缺氧過程,在該過程之前先經過一個非致死性刺激可以保證其在惡劣環境下的存活,通過HPC改變干細胞生理特性,使之具有更強的抗凋亡能力。

      3.5.2 、干細胞應用

      HPC可以提高移植后干細胞的存活率并增強其對心肌修復的治療潛力,改善心肌梗死后骨髓單核細胞的治療效果。Hu等[28]通過臨床研究首次證實了冠狀動脈內給予缺氧預處理的骨髓單核細胞治療急性ST段抬高心肌梗死的安全性和可行性,為更多的前瞻性臨床試驗提供了基礎。Liu等[29]將人脂肪組織來源的干細胞進行缺氧處理后與分離的人肝細胞共培養,發現HPC增強了共培養的肝營養和抗細胞凋亡作用。對海馬神經元進行離體腦缺血模型糖氧剝奪預處理后與骨髓間充質干細胞共培養,神經元細胞損傷和凋亡水平顯著下降,這對間充質干細胞在新生兒缺氧缺血性腦損傷功能恢復中有重要意義。以上研究結果均表明HPC是增強間充質干細胞在移植后生存能力并可以運用于臨床的有效策略。

      4 、小結與展望

      HPC概念的提出及其實質的揭示將為低氧適應臨床研究提供新應用。對于低氧血癥患者,除了傳統氧供或氧療的防治措施,可以人為給予低氧適應,降低患者低氧敏感或增加低氧耐受,從而保護各個器官免受后續的缺氧損傷。然而缺氧-復氧在某些方面如同缺血/再灌注,因低氧程度、發生速度和持續時間不同,對機體影響亦不同。適度缺氧(9%~16%O2,3~15次/d)可增強先天免疫反應,增加有氧能力,降低動脈高血壓,減輕炎癥等,在治療各種臨床疾病中將是安全和有效的。而高劑量(3%~8%O2,48~2 400次/d)低氧誘導的有害作用通常與增加的氧化應激和全身性炎癥有關。為了優化HPC作為器官保護的臨床方法,必須把握低氧處理的時間和程度,總結出更多、更合理的技術。

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